Abbiamo intervistato il professor Antonio Giordano dello Sbarro Institute di Philadelphia, scoprì pRb2/p130, che spiega come l’alterazione di questi meccanismi favorisca le metastasi indicando negli inibitori di CDK9 la nuova frontiera sperimentale
La comprensione dei meccanismi molecolari che governano il ciclo cellulare ha segnato una svolta epocale nell’oncologia moderna. Dalla caratterizzazione dei fondamentali complessi chinasi-ciclina all’identificazione di specifici oncosoppressori, la ricerca di base ha dischiuso scenari inediti per la diagnosi precoce, la stratificazione prognostica e lo sviluppo di terapie bersaglio, in particolare nel carcinoma squamocellulare del cavo orale. Una neoplasia complessa, il cui comportamento biologico è fortemente influenzato non soltanto da alterazioni genomiche ed epigenetiche, ma anche dall’interazione sistemica con i fattori di rischio ambientali.
(PRIMANOTIZIE) Ne parliamo con il professor Antonio Giordano, scienziato di fama internazionale, direttore dello Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine della Temple University di Filadelfia e docente ordinario presso l’Università degli Studi di Siena.
Professore, la sua carriera è legata alla scoperta del gene oncosoppressore pRb2/p130 e delle chinasi CDK9/CDK10. In che modo l’alterazione di questi meccanismi influenza l’aggressività e la capacità metastatica del carcinoma squamocellulare del cavo orale? E quali opzioni terapeutiche abbiamo oggi a disposizione?
«L’aggressività clinica e il potenziale metastatico di una neoplasia derivano in larga misura dal sovvertimento dei complessi finemente regolati che governano la proliferazione, il differenziamento e l’apoptosi cellulare. Decifrare questi circuiti ha rappresentato il filo conduttore dell’intero mio percorso scientifico. Nel 1989, in uno studio cardine pubblicato su Cell, identificammo l’associazione fisica tra una proteina di 60 kilodalton, denominata p60, una chinasi della famiglia cdc2 e l’oncoproteina virale E1A. Quella proteina si rivelò essere la ciclina A. Fu una scoperta di cruciale rilievo, poiché fornì una delle prime evidenze sperimentali dirette del legame funzionale tra la macchinaria di controllo del ciclo cellulare il sistema ciclina-CDK e i processi di trasformazione oncogena. Dimostrammo, in sostanza, che le componenti deputate al controllo della divisione cellulare fisiologica, se alterate, diventano esse stesse driver primari della tumorigenesi. Successivamente, il lavoro del nostro laboratorio condusse all’identificazione e alla caratterizzazione dell’oncosoppressore pRb2/p130 e delle chinasi ciclino-dipendenti CDK9 e CDK10 (originarie rispettivamente come PITALRE e PISSLRE), fornendo chiavi interpretative fondamentali per comprendere la progressione tumorale. In questo scenario, pRb2/p130 opera come un potente freno alla transizione del ciclo cellulare. La sua downregulation o perdita funzionale innesca una proliferazione incontrollata ed è direttamente correlata, nel carcinoma squamocellulare del cavo orale, a un fenotipo decisamente più aggressivo. Già in un nostro studio del 2001, condotto su una coorte di 122 pazienti, emerse una correlazione statisticamente significativa tra la ridotta espressione di pRb2/p130, l’insorgenza di metastasi ai linfonodi cervicali e una prognosi infausta. CDK9 svolge invece un ruolo di primaria importanza nella regolazione della trascrizione genica, guidando programmi trascrizionali da cui talune popolazioni tumorali dipendono strettamente per la propria sopravvivenza. Recenti evidenze precliniche indicano che l’inibizione farmacologica di CDK9 è in grado di arrestare la progressione del carcinoma orale, dischiudendo prospettive d’intervento di notevole interesse. CDK10, dal canto suo, esprime funzioni più articolate e fortemente contesto-dipendenti: sebbene in diverse neoplasie sia implicata nel controllo dell’invasività e della proliferazione, il suo esatto posizionamento nel carcinoma orale richiede tuttora ulteriori indagini. Dal punto di vista clinico, l’armamentario terapeutico attuale si avvale della resezione chirurgica, della radioterapia, dei protocolli chemioterapici e, in casi selezionati, dell’immunoterapia. L’introduzione di inibitori dei checkpoint immunitari come il pembrolizumab ha ampliato il pannello di risposta, laddove l’impiego di inibitori specifici di CDK9 si colloca attualmente in ambito preclinico e sperimentale. La frontiera più promettente risiede nella piena attuazione dell’oncologia di precisione, capace di identificare le vulnerabilità molecolari peculiari di ciascun tumore per erogare trattamenti sartoriali. A oltre trentacinque anni dalle prime evidenze sul complesso p60/ciclina A, la ricerca di base si conferma l’unica vera matrice di ogni reale progresso clinico»
Esistono mutazioni o silenziamenti epigenetici ricorrenti a carico di pRb2/p130 che possono essere utilizzati come biomarcatori prognostici per stratificare i pazienti con tumore del cavo orale?
«La perdita di espressione di pRb2/p130 rappresenta un evento biologico di spiccato interesse, poiché testimonia il definitivo cedimento dei sistemi di controllo che contengono la spinta proliferativa. Nel carcinoma orale, molteplici riscontri confermano la stretta correlazione tra il deficit di questa proteina e un decorso clinico caratterizzato da elevata aggressività. È tuttavia fondamentale operare una netta distinzione concettuale tra una correlazione prognostica osservata in sede di ricerca e un biomarcatore validato per l’impiego clinico routinario. Allo stato attuale, infatti, non disponiamo ancora di evidenze di livello adeguato per tradurre le mutazioni o le alterazioni epigenetiche del gene RBL2 (codificante pRb2/p130) in indicatori prognostici standardizzati per la stratificazione dei pazienti. Ciononostante, il panorama epigenetico offre prospettive straordinarie. Il silenziamento trascrizionale di geni oncosoppressori mediante ipermetilazione del DNA, le modificazioni covalenti degli istoni e le alterazioni nell’espressione dei microRNA possono promuovere l’oncogenesi anche in totale assenza di lesioni mutazionali della sequenza genomica. Le moderne piattaforme ‘omiche’ consentono oggi di profilare simultaneamente il proteoma, il genoma e l’epigenoma, integrando questi dati con le classiche variabili istopatologiche. Il futuro della diagnostica oncologica non risiede nella ricerca di un singolo marcatore isolato, bensì nella formulazione di firme molecolari integrate. Soltanto un approccio multi-analitico consentirà di stimare con accuratezza il rischio di recidiva locale, la propensione metastatica e la probabilità di chemio-resistenza. Questo consentirà di calibrare l’intensità delle cure, riservando i protocolli più aggressivi ai soli pazienti ad alto rischio ed evitando inutili tossicità negli altri. La vera sfida consiste nel diagnosticare non soltanto la presenza di una neoplasia, ma nel predirne la traiettoria biologica con largo anticipo».
Lei sostiene da sempre l’approccio One Health, integrando salute umana e ambientale. Considerati i suoi studi sui rifiuti tossici e l’inquinamento, ad esempio nella Terra dei Fuochi, quali sono i principali meccanismi epigenetici attraverso cui i contaminanti ambientali possono favorire l’insorgenza del carcinoma squamoso della bocca?
«La complessa interdipendenza tra ambiente ed equilibrio fisiologico rappresenta uno dei paradigmi più urgenti della ricerca oncologica contemporanea. Il nostro genoma non opera in un isolamento statico: la sua espressione è dinamicamente modellata dall’insieme delle esposizioni tossiche che caratterizzano la storia individuale. Xenobiotici quali gli idrocarburi policiclici aromatici, i metalli pesanti e gli inquinanti organici persistenti sono in grado di interferire con il macchinario epigenetico cellulare, inducendo microambienti biologici altamente permissivi per la trasformazione neoplastica. I meccanismi prevalenti attraverso cui tali agenti esplicano la loro azione comprendono l’alterazione dei pattern di metilazione del DNA, la rimodellazione cromatinica via modificazioni istoniche e la disregolazione dei network di microRNA, processi costantemente alimentati da uno stato di stress ossidativo, danno genotossico e infiammazione cronica di tessuto. Nel contesto specifico del carcinoma squamocellulare del cavo orale, tuttavia, occorre mantenere un rigoroso discernimento metodologico, scindendo i fattori di rischio eziologicamente consolidati quali l’abuso di tabacco e alcool dalle esposizioni ambientali, per le quali le evidenze causali dirette sono tuttora oggetto di serrata indagine scientifica. La vicenda della Terra dei Fuochi rappresenta un emblematico caso di studio che impone l’adozione del paradigma One Health, una visione olistica che riconosce l’inscindibile continuità tra la salute umana, la salute animale e l’integrità degli ecosistemi. La contaminazione delle matrici ambientali aria, acqua e suolo non può essere disgiunta dallo studio delle sue ricadute molecolari; al tempo stesso, occorre rifuggire da associazioni causali semplicistiche, vagliando ogni ipotesi attraverso studi epidemiologici rigorosi, misurazioni quantitative dell’esposizione e validazioni di laboratorio. In tale prospettiva assume un valore strategico il concetto di esposoma, inteso come la totalità delle esposizioni ambientali, professionali e stili di vita accumulati dall’individuo nell’arco dell’intera esistenza. L’analisi integrata dell’esposoma con il genoma e l’epigenoma ci fornirà le chiavi per identificare precocemente le popolazioni a maggiore vulnerabilità biologica. La vera rivoluzione medica consisterà nel transitare da un modello terapeutico puramente reattivo a una medicina d’anticipazione, capace di agire sulle cause prime e prevenibili della malattia. La prevenzione oncologica non inizia nel momento della diagnosi clinica, ma trae origine dalla salvaguardia dell’ambiente che abitiamo. Unire genetica, epigenetica, epidemiologia e monitoraggio ecologico rappresenta l’unica strada percorribile: non è possibile tutelare la vita umana senza preservare l’ecosistema che la nutre e la sostiene».
Oltre la Diagnosi – Prima Communication – Prima Notizie
Foto: Foto Archivio (PRIMANOTIZIE)
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